Фармакогенетика: неведомого «завтра» известная наука

На свете не существует двух людей (за исключением разве что монозиготных близнецов), которые бы одинаково реагировали на одно и то же лекарство. В результате неизбежных мутаций, изменяющих ДНК, каждый ген может быть представлен несколькими разновидностями, которые встречаются у одних представителей этнических групп реже, а у других — чаще. Подобные генетические различия часто имеют важное значение для врачей и фармакологов, так как некоторые из различий возникают в генах, влияющих на предрасположенность к болезням и индивидуальную реакцию организма на медикаменты.

Проблема индивидуальной чувствительности к биологически активным веществам возникла в истории медицины едва ли не раньше, чем фармакология.

Еще в античные времена медики замечали, что на разных людей одно и то же лекарство может действовать по-разному. О неодинаковой эффективности и переносимости лекарственных средств при лечении разных больных свидетельствует и повседневная практика современности. Но тот факт, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, установлен относительно недавно.

О генах и ферментах

Биотрансформация лекарственных веществ в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Благодаря своим активным центрам, ферменты могут связываться с лекарственными веществами и ускорять процессы их химического превращения. В некоторых случаях биотрансформация может осуществляться не одним ферментом, а несколькими, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характер на чрезвычайно высокая специфичность: он катализирует строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами, поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

Как известно, синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента, или синтезируется атипичный фермент.
Собственно, изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным препаратам и составляет предмет «старой новой» науки — фармакогенетики.

Феномены и лекарства

Само понятие фармакогенетики было введено выдающимся немецким генетиком Фридрихом Фогелем еще в 1957 г. За несколько лет до этого практически одновременно были открыты сразу три фармакогенетических феномена: для трех лекарственных препаратов было достоверно доказано, что побочное действие или недостаточная эффективность могут быть связаны с некими генетически детерминированными особенностями людей. Впервые эти три феномена были обобщены генетиками Фридрихом Фогелем и американцем польского происхождения Арно Мотульски, а также фармакологом из Канады Вернером Каллоу.

Первый — дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при котором прием противомалярийных препаратов (хинина, плазмохина, примахина) вызывает гемолиз эритроцитов. Так, во время военных действий в жарких странах, американская армия «боролась» с малярийным плазмодием с помощью примахина. И во время клинических испытаний препарата у некоторых солдат были зафиксированы гемолитические осложнения.

Менее выраженный гемолиз наблюдается при приеме сульфаниламидных препаратов, антибиотиков, анальгетиков, а также при употреблении крыжовника, красной смородины и конских бобов (Facia faba), откуда и произошло название этого заболевания — фавизм. О фавизме было известно еще древним грекам. Пифагор предостерегал своих учеников от употребления в пищу конских бобов, вызывающих у некоторых людей желтуху. Разумеется, древним ничего не было известно о причинах столь странной реакции организма.

Второй — феномен применения противотуберкулезного препарата изониазида, который у одних больных вызывал побочные эффекты, у других — нет. Причиной оказался генетический полиморфизм (многообразие) фермента N-ацетилтрансферазы, ответственного за превращение изониазида в ацетилизониазид. Впоследствии стало известно, что и от этого фермента зависит метаболизм целой группы лекарственных средств.

Третий — миорелаксант дитилин. После его введения у пациента вместо кратковременного расслабления мышц произошла длительная остановка дыхания. «Виновником» оказалась мутантная форма фермента холинэстеразы, в норме расщепляющая молекулы этого препарата. И доза, безопасная для большинства людей, в упомянутом случае оказалась чересчур высокой. Кстати, эта ферментопатия наиболее часто встречается у эскимосов Аляски.

Ответная реакция

«Феноменальных» примеров довольно много, поскольку в наших генах существует множество мутаций, в том числе и тех, которые «молчат», пока человек не примет лекарство. От генетических факторов зависит также и действие «привычного» парацетамола: сегодня известно, что для некоторых людей его применение может оказаться далеко не безопасным.

Под пресловутой «индивидуальной непереносимостью» в большинстве случаев кроются особенности генотипа. Побочные действия или недостаточная эффективность могут быть обусловлены как генетическими различиями ферментов, участвующих в метаболизме лекарств (этап фармакокинетический, определяющий концентрацию лекарства в крови), так и генетическими особенностями рецепторов (определяющими различные фармакодинамические свойства препарата). Иначе говоря, и количественное распределение лекарственного веществав организме, и его взаимодействие зависят от генетических факторов.

Ответная реакция организма на лекарственные средства может зависеть от образа жизни и окружающей среды, а также от их взаимодействия с генетическими «воздействиями». К последним могут быть отнесены курение, употребление алкоголя, стресс, профессиональная вредность, голодание, продукты питания, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта, беременность и т.д.

Заметим, что разнообразие ответных реакций на лекарственный препарат среди групп пациентов или даже у одного человека является скорее правилом, нежели исключением.

Фармакогенетика — «инструмент» будущего

В настоящее время относительно просто сделать биохимический анализ крови или мочи, определить в них содержание лекарственного препарата и его метаболитов, вследствие чего заключить, как «работают» ферменты. Но одними лишь клиническими методами определить, например, состояние рецепторов ЦНС, с которыми связано действие успокоительного препарата, невозможно. Для этого необходимы более сложные методы экспериментальной фармакогенетики.
Число фармакогенетических исследований сегодня растет в геометрической прогрессии. Но, пожалуй, самым крупным достижением фармакогенетики за последние 20 лет стало открытие полиморфизма цитохрома IID6 — представителя большого семейства белков, отвечающего за окисление молекул. Этот цитохром участвует в метаболизме множества лекарственных препаратов — противоаритмических, адреноблокаторов и др.

Не исключено, что в скором времени на основании генетического анализа врачи смогут подбирать для каждого пациента курс лечения с минимальными побочными действиями лекарственного средства. Фармакогенетика может обеспечить прорыв не только в области индивидуального подбора медикаментов, но и в процессе их производства. Ведь известно, что некоторые препараты на стадии экспериментов отличаются высокой эффективностью, однако у небольшой части пациентов вызывают выраженные побочные эффекты. Будучи не в состоянии определять причину такого действия, фармацевтические компании зачастую просто отказываются от производства этих препаратов. Между тем, методы фармакогенетики способствовали бы выявлению пациентов, у которых могут развиться нежелательные реакции.

Однако на сегодняшний день наших знаний явно недостаточно для того, чтобы судить о процессах, происходящих в организме человека на молекулярном уровне. Усилия, предпринимаемые учеными всего мира, позволяют надеяться на то, что в недалеком будущем фармакогенетика сможет действительно эффективно решить три своих основных задачи: поиск оптимального препарата для конкретного пациента, определение необходимой и достаточной его дозы, а также оптимизацию побочных эффектов путем анализа индивидуального набора генов, участвующих как в реализации механизма действия лекарств, так и в их метаболизме.

Не исключено, что в скором времени на основании генетического анализа врачи смогут подбирать для каждого пациента курс лечения с минимальными побочными действиями лекарственного средства. Фармакогенетика может обеспечить прорыв не только в области индивидуального подбора медикаментов, но и в процессе их производства.

Как известно, ферментами метаболизма этилового спирта являются алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Японские фармакогенетики обратили внимание на то, что в двух соседних городках количество потребляемых горячительных напитков различалось почти вдвое. Оказалось, что жители «сильнопьющего» поселения обладали «хорошо работающей» альдегиддегидрогеназой, поэтому альдегиды, обуславливающие токсическое действие алкоголя, быстрее выводились из организма. Причиной же отказа от алкоголя в «непьющем» городке являлась как раз таки меньшая активность фермента.

Вопросы, ответы, комментарии